近期，軍事科學院李慧艷研究員團隊、張宇程副研究員團隊以及周濤研究員團隊合作在《Cell》（IF=64.5）上發表題為“Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity"（脾臟中痛覺感受神經元支配促進生發中心反應和體液免疫）的研究。在該項研究中，研究團隊證明了痛覺感受神經纖維（nociceptive sensory nerve fibers）不僅沿著脾臟血管廣泛分布，而且能夠深入到B細胞區。脾神經支配的痛覺感受器（nociceptors）主要來源于左側T8-T13背根神經節（dorsal root ganglia, DRGs），促進脾生發中心（germinal center, GC）反應和體液免疫。痛覺感受器可通過抗原誘導的脾前列腺素E2 （PGE2）積聚而被激活，釋放降鈣素基因相關肽（CGRP），進一步促進早期脾GC反應。在機制上，CGRP通過其受體CALCRL-RAMP1通過環AMP （cAMP）信號通路直接作用于B細胞。通過攝取辣椒素激活痛覺感受器可增強脾GC反應和抗流感免疫。研究團隊建立了一個特定的DRG-脾臟感覺神經連接，促進體液免疫，這表明通過靶向傷害神經系統來改善宿主防御是有希望的方法。

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引用產品

該項研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse TNF-α ELISA試劑盒與Mouse IL-1β ELISA試劑盒，用于測定脾臟組織勻漿中相關細胞因子的含量。

研究詳情

免疫系統和周圍神經系統（peripheral nervous system, PNS）之間的相互作用支配著人體在健康和患病狀態下的各種生理和病理功能。與中樞神經系統通常通過遠距離控制調節免疫不同，PNS主要通過局部神經-免疫細胞的相互作用來調節免疫系統。外周神經免疫信號傳導機制主要涉及PNS的兩個主要分支：自主神經和感覺神經。據報道，自主神經可以支配和調節最大的次級淋巴器官脾臟。然而，脾內感覺神經纖維的分布和功能尚不明確。

支配屏障組織和某些內臟器官的外周感覺神經元不斷監測內部狀態和外部刺激，以調節宿主的防御。痛覺感受器是感覺神經元的一個主要亞群，以表達離子通道（如電壓門控鈉通道Nav1.8和辣椒素受體TRPV1）為特征，可通過感知各種有害刺激來保護生物體免受危險。痛覺神經纖維在局部釋放神經肽，包括降鈣素基因相關肽（CGRP），通過向免疫細胞或血管細胞發出信號來調節炎癥反應。然而，痛覺神經元在B細胞反應和體液免疫中的潛在作用仍然是個謎。

體液免疫（Humoral immunity）對宿主防御入侵病原體至關重要，是疫苗誘導保護的基本原理。脾臟作為體液免疫反應的主要樞紐，血源性抗原在脾臟被收集并遞送到高度組織化的淋巴區，即白髓區（WPs），其中包括T細胞區和B細胞區。抗原激活的B細胞開始形成稱為生發中心（GCs）瞬時微結構，在那里生發中心 B細胞經歷克隆擴增和親和成熟。生發中心反應對于產生親和成熟的記憶B細胞、漿細胞和體液免疫對抗外來病原體所必需的抗體至關重要。然而，生發中心反應失調也是某些自身免疫性疾病的關鍵致病機制之一。因此，全面了解脾生發中心反應對于臨床調節體液免疫以維持宿主防御和治療自身免疫性疾病至關重要。

（原理模式圖）

脾臟是一個高度血管化的器官，為了確定脾臟是否受痛覺感覺神經元支配，研究團隊采用小膠束介導的人體器官清晰化和標記法（small-micelle-mediated human organ efficient clearing and labeling, SHANEL）處理脾臟，觀察到脾臟受到CGRP+痛覺感受神經支配，借助3D成像技術，證實了這些神經在脾臟內形成復雜而廣泛的結構。借助在脾臟中檢測CGRP和泛神經元標記物β3-微管蛋白、增強的綠色熒光蛋白（EGFP）標記TRPV1痛覺感受器成像等研究方法，研究團隊證實了痛覺感受神經纖維不僅沿著脾臟血管廣泛分布，而且能夠深入到B細胞區。

（脾臟中痛覺神經元的三維結構和分布）

在用B細胞標志物B220染色脾臟時，可發現B細胞區存在豐富的CGRP陽性痛覺神經，而且痛覺神經元與B細胞靠的非常近，似乎存在接觸，可能確實參與了脾臟的體液免疫調控。通過特異性清除CGRP+痛覺神經元，研究團隊發現體液免疫反應減弱，這一發現意味著痛覺神經元對脾臟的生發中心反應和體液免疫至關重要。

（脾臟中的痛覺神經元和B細胞）

這些神經元主要來源于左T8-T13背根神經節，可以增強脾臟的生發中心反應和特異性抗體水平。在抗原刺激下，前列腺素E2（PGE2）等細胞因子水平升高，從而激活痛覺感受器，促進鈣化素基因相關肽（CGRP）的釋放，通過其受體CALCRL-RAMP1直接作用于B細胞，最終促進生發中心反應，增強體液免疫。

（脾臟痛覺神經元受損，體液免疫反應減弱）

在研究的最后，研究團隊探索了給小鼠攝入含有辣椒素（一種神經TRPV1配體）的辛辣食物是否能夠觸發痛覺神經激活并增強體液免疫。實驗數據顯示，含辣椒素的飲食確實導致了小鼠脾臟CGRP水平的顯著增加，而沒有改變小鼠的進食量、體重、B細胞或T細胞區狀況。 喂食含辣椒素飲食的NP-KLH免疫小鼠表現出明顯增強的體液免疫反應，包括生發中心的B細胞、脾臟漿細胞、特異性抗體的產生增加，對流感病毒IAV感染表現出更強防御能力。當使用辣椒素的結構類似物RTX清除左側T8-T13背根神經節中的痛覺感受器時，辣椒素對脾生發中心反應的增強作用被阻斷，這表明膳食辣椒素促進脾臟生發中心反應和體液免疫取決于背根神經節-脾臟痛覺神經連接。

（給小鼠喂含辣椒素的食物即可增強抗病毒體液免疫反應）

由于脾臟是體液免疫的主要樞紐，該項研究對于通過靶向痛覺感受器調節體液免疫，進而防治病原體感染和自身免疫疾病具有重要意義。尤其是辣椒素激活痛覺神經元的發現，提供了一種新的增強免疫力的途徑，為未來的免疫治療提供了新的可能性，進一步提升了這一研究的轉化價值。

文獻引用

Wu M, Song G, Li J, et al. Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity[J]. Cell, 2024.

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